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你说的胖是哪种胖?

科普生物 bionav 4个月前 (01-05) 822次浏览 已收录 0个评论 扫描二维码

你说的胖是哪种胖?

——高脂饮食会让癌细胞在“燃料争夺战”中战胜免疫细胞

最近朋友圈出现一张图,震慑到我了

你说的胖是哪种胖?

(来源网络)

海王的扮演者 Jason Momoa 大佬

在威尼斯度假这照片着实是有点发福

杰森身高 193,长相粗犷、身材完美

之前可是海底帝国君王本王

你说的胖是哪种胖?

(来源网络)

也是不少健身爱好者的目标

 

……最新照片一出当然是收获吐槽无数

你说的胖是哪种胖?

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但男星度假期间短暂放飞自我也不是新鲜事

像什么《速度与激情男主》

你说的胖是哪种胖?

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还有雷神呐

你说的胖是哪种胖?

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可以说就是胖着玩玩

进组之前的集中训练能让他们迅速回归男神

这可能是因为明星的饮食和运动

即便是短期的放松

也仍然在规划的健康范畴中

而普通人放飞自我就有一些值得注意的事项了

比如长期的高脂饮食绝对是危险雷区

近日哈佛大学医学院联合普灵斯顿大学及曼彻斯特大学等在国际著名期刊 Cell 上发表长文“Obesity Shapes Metabolism in the Tumor Microenvironment to Suppress Anti-Tumor Immunity”探讨高脂饮食吧 (HFD) 诱导的肥胖如何改变 TME 的代谢格局,进而抑制 T 细胞功能并促进肿瘤生长。

研究主要利用了代谢、蛋白质组学和基因组学方法,以及组织成像,使用小鼠肿瘤模型,系统地剖析饮食诱导的肥胖如何重塑 TME 中的代谢。

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(来源文献)

文章认为肥胖是主要的癌症风险因素之一,但系统代谢的差异如何改变肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)并影响抗肿瘤免疫还有待探究。

TME 是一种独特的代谢动态网络,包含细胞成分(肿瘤细胞、免疫细胞和基质细胞)以及肿瘤间质空间的内容物。肿瘤细胞代谢的一个标志性特征是营养消耗增加,以满足能量、合成代谢和促生存需求。而活化的 T 细胞会高度增殖,依靠特定的代谢途径来维持 T 细胞效应功能。由于肿瘤的血液供应有限,推测肿瘤细胞的高营养消耗可能会阻碍肿瘤内 T 细胞的代谢需求。毕竟目前已知,肿瘤细胞代谢能以抑制抗肿瘤免疫的方式改变周边代谢格局。

为了在小鼠中建立模型,研究将 5 周龄的 C57BL/6J 小鼠随机分组,分为正常喂食(CD)和高脂饮食组(HFD)。虽然 CD 组食物含有 13.2%的卡路里来自脂肪,但高热量食物中 60%的卡路里来自饱和和不饱和脂肪。喂食 8-10 周后,HFD 小鼠体重明显增加,并出现全身肥胖相关的代谢变化,如高胆固醇血症和轻度高血糖,以及循环中的瘦素、抵抗素、脂联素和白细胞介素-6 水平的变化。

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(来源文献)

图 1. HFD 能限制抗肿瘤 CD8+T 细胞进而加速 MC38 肿瘤生长

小鼠适应 CD 或 HFD 后,注射 MC38 结直肠腺癌细胞,形成免疫原性肿瘤。高脂 fd 小鼠的 MC38 肿瘤生长更快 。此外还研究了另外 3 个 C57BL/6J 肿瘤的生长动力学,高免疫原性原位 E0771 乳腺肿瘤在 HFD 动物中生长较快(图 1C),而中等免疫原性 B16 黑色素瘤肿瘤在 HFD 动物中生长速度中度增加(图 1D),免疫原性差的 LLC 肿瘤生长速度不随饮食改变(图 1E)。

为了探究动物肿瘤生长速度的降低是否由于 T 细胞的控制,将 MC38 肿瘤植入 T 细胞受体敲除(TCRα-KO)小鼠中。结果显示,HFD 与 CD 的 TCRa-KO 小鼠中 ,MC38 肿瘤的生长速率没有差异(图 1F)。肿瘤生长速率没有发生饮食依赖性的变化(图 1G)。综上所述,这些数据表明,HFD 诱导的代谢变化通过限制抗肿瘤 CD8+T 细胞来增加 MC38 肿瘤的生长。

为了了解 HFD 喂养是如何改变 MC38 肿瘤的免疫格局的,使用流式细胞术对植入 10-14 天的肿瘤中浸润的免疫细胞群进行了分析,此时肿瘤体积相似(图 2A)。HFD MC38 肿瘤包含较少的 CD8+ T 细胞。CD8+ T 细胞的减少是肿瘤特有的,在脾脏或引流淋巴结 (dLN) 中均没有观察到这一情况(图 2B)。为了确定减少的 T 细胞是否与总体减少相对应,使用了表达 GFP 的 MC38 细胞并通过流式细胞术计算了相对于肿瘤细胞的 CD45+白细胞和 CD8+T 细胞的数量。结果表明 HFD 小鼠的白细胞比例降低,CD8+T 细胞的占比也较低。

 

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(来源文献)

图 2. HFD 降低肿瘤内 CD8+ T 细胞数量和功能

测定指示 T 细胞功能的标志物显示,HFD 小鼠的 CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)增殖率较低。此外,激活过程中,观察到在 HFD 动物中表达 PD-1 的 CD8+肿瘤浸润淋巴细胞较少(图 2G)。发现与 CD 相比,HFD 条件下,较少的 CD8+TILs 表达 GZMB(图 2H、2I),表明功能性降低。在许多饮食敏感的肿瘤模型中,HFD 降低了肿瘤内 T 细胞的功能。

研究人员在 TME 中生成了细胞代谢的单细胞分辨率图谱,详细说明了它如何随着饮食诱导的肥胖而变化。发现肿瘤和 CD8+T 细胞对肥胖表现出不同的代谢适应性。肿瘤细胞能通过 HFD 增加脂肪分子摄取,而肿瘤浸润 CD8+ T 细胞则不会。这些不同的适应导致 HFD 肿瘤中脂肪酸分配出现改变,会损害 CD8+ T 细胞的浸润和功能。

 

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(来源文献)

为了验证只要避免 HFD 诱导的代谢重组就可以恢复 CD8+ T 细胞功能并防止 HFD 加速肿瘤生长。在 MC38 细胞中过表达了 PHD3(MC38 PHD3-OE),它是 MC38 细胞中主要代谢调节因子之一。正常细胞中 PHD3 可以抑制脂肪酸的过度代谢,但在肿瘤微环境中表达显著下降。结果显示,过表达 PHD3 使肥胖小鼠肿瘤细胞脂肪代谢能力降低,肿瘤微环境中的游离脂肪酸增加,而且肿瘤微环境中 CD8+ T 细胞的数量也出现恢复。

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(来源文献)

实验证明阻断肥胖小鼠肿瘤细胞的代谢重组可提高抗肿瘤免疫力,提示了或许可以从代谢方面考虑改善癌症免疫治疗的干预措施。

E.N.D

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