据估计，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)遗传率约为 70%。其遗传率之前主要是通过全基因组关联研究(Genome-Wide Association Studies,GWAS)进行评估的，但这些研究并没有关注到罕见变异带来的风险。
在一项研究中，阿姆斯特丹 Vrije University 的研究人员比较了来自 32,558 个个体(16,036 例 AD 病例和 16,522 例对照)的外显子组测序数据，使用的是基因负荷检验而不是 GWAS。目前已经确定了罕见的破坏性遗传变异与 AD 风险之间存在显著关联，于今年 11 月 21 日发表在《Nature Genetics》。
(来源文献）
除了 TREM2、SORL1 和 ABCA 的变异外，研究发现 ATP8B4 和 ABCA1 中罕见的、可预测的破坏性变异与 AD 风险显著相关， ADAM10 具有提示信号的作用。此外，观察到了 RIN3、CLU、ZCWPW1 和 ACE 中的罕见变异负荷。而对 AD 风险影响最大的变异，特别是与功能丧失相关的变异，在早发 AD 病例中出现较多。
基于大样本的基因特异性变异特征的表征
(来源文献）
作者指出：“我们的结果为探究淀粉样β前体蛋白加工、淀粉样β聚集、脂质代谢和小胶质细胞功能在 AD 中的影响提供了额外的证据。”
负荷分析中使用的数据集由没有家庭关系、欧洲血统的独立个体组成。该研究报告称，ATP8B4的破坏性突变出现在 3.6%的早发患者、3.1%的晚发患者和 2.1%的非痴呆个体中。
该研究的通讯作者，VU 大学临床遗传学助理教授 Henne Holstege 博士说:“我们发现与截短突变相比，ATP8B4 的错义突变与更高的风险增加存在关联(早发性 AD 病例的风险增加 1.6 倍)，这表明有害的影响可能是由于功能获得性错义突变。”
文献原文：
Exome sequencing identifies rare damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 as risk factors for Alzheimer’s disease
E.N.D
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