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基因治疗在临床上获重大进展

科普生物 bionav 来源:科研腔 1个月前 (10-20) 494次浏览 已收录 0个评论 扫描二维码

基因治疗有着长久以来未能成功实现的巨大潜力。Stanfield Rogers 在 1970 年提出了一个诱人的想法,用外源的“好”DNA 替换有缺陷的 DNA。之后,在 1972 年,Theodore Friedmann 和 Richard Roblin 详细阐述了这一想法,他们描述,可以对病毒进行调整,使其包含人类基因,并允许其感染患者。一旦被复制到患者的细胞中,这些基因就可以开始发挥作用,弥补基因的缺陷和致病基因。


尽管有概念上的进步,但临床上进展一直比较缓慢。


在 1999 年,该领域遭受了重大挫折,一名患有代谢紊乱的 18 岁患者在接受了恢复缺失肝酶的腺病毒治疗后,产生免疫过度反应后死亡。几年后,几名免疫缺陷患者在接受基因治疗后患上了白血病。美国食品药品监督管理局(FDA)反应迅速,暂停了许多基因试验。基因治疗的发展停滞不前。


在之后的几年中研究人员从挫折中吸取了教训。例如开发更安全的病毒载体,如腺相关病毒。自 2017 年以来,FDA 已批准了几种由单基因缺陷引起疾病的基因疗法,包括用于视网膜营养不良的 Luxturna,用于脊髓性肌萎缩症幼儿的 Zolgensma,以及用于某些β-地中海贫血患者的 Zynteglo。该机构还批准了几种基于细胞的基因疗法,特别是 CAR-T 细胞相关疗法,能有效治疗某些血癌。


与此同时,还有数百项基因治疗试验正在进行。


捕捉弗里德赖希共济失调关键


纽约的 Lexeo Therapeutics 生物技术公司一直在开发治疗弗里德赖希共济失调 (Friedreich ataxia,FA) 的方法,这是一种目前无法治愈的罕见疾病。

它是由人类第 9 号染色体上 frataxin(FXN)基因的突变引起的,该突变导致神经系统进行性退化。Lexeo 的治疗药物 LX2006 采用的 AAV 可有效感染心脏细胞,引入 FXN 基因,提高 frataxin 水平,从而恢复线粒体功能。根据他们提供的数据,与未经治疗的小鼠相比,接受单次静脉注射 LX2006 的 FA 小鼠模型在心脏功能、一般活动能力和存活率上均有改善,Lexeo 执行副总裁 Jay Barth 医学博士表示:“即使在发展为相当严重的心脏病之后,仍效果显著。”


基因治疗在临床上获重大进展

(来源文献)

他们计划进行一项 I/II 期试验,以评估该疗法在 10 名 FA 心肌病患者中的安全性。第一个研究组将接受在小鼠中显示出疗效的最低剂量,并且在随后的组中剂量将逐渐增加。Frataxin 水平可通过心脏组织活检进行监测。患者将被随访一年,然后根据 FDA 的要求再随访四年。Barth 表示,这项研究有助于找到方法延长这些患者的生命。


对抗实体瘤新方式


免疫肿瘤公司 Imugene 尝试用新的方法帮助杀死癌细胞。2019 年,他们研究一种名为 CF33 的溶瘤病毒,是一种嵌合痘苗病毒,可以在恶性实体肿瘤细胞中感染并选择性复制,之后用 CF33 在患有特定癌症类型的患者身上进行了测试,据他们介绍,使用的是 CF33 的一个版本,含有编码 CD19 蛋白的基因。


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(来源文献)

这是一种联合免疫疗法,它释放表达 CD19 的溶瘤病毒,以靶向和根除单独使用 CAR-T 细胞疗法难以治疗的实体瘤:1)溶瘤病毒感染肿瘤细胞。2)病毒复制导致在细胞表面产生 CF33-CD19,使得 CD19 能够靶向 T 细胞。3)肿瘤细胞裂解导致病毒颗粒释放,联合促进内源性免疫细胞募集至肿瘤。4)释放的病毒颗粒重新引发周围肿瘤细胞的病毒感染。

希望之城国家医疗中心的一项研究成果发表在《SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE》,其数据也支持了这种方法,他们对各种癌症类型的小鼠模型施用携带 CD19 的 CF33 病毒,然后进行 CD19 导向的 CAR-T 细胞治疗。接受抗原匹配治疗的小鼠比只接受模拟 T 细胞或 CD19 CAR-T 细胞的小鼠存活时间长得多。



解决复杂疾病新思路


基因治疗公司 Asklepios BioPharmaceutical(ask bio)也在探索一个不同于一般单基因疾病的目标:充血性心力衰竭(congestive heart failure,CHF),这是一种慢性进行性疾病,心脏无法充分泵血。

AskBio 解决这种复杂疾病的方法是导入一种编码磷酸酶抑制剂的基因,它与调节心脏收缩的关键蛋白有关。通过靶向心肌细胞的 AAV 导入,可以改善心脏功能,逆转和防止心力衰竭时心肌的有害重塑。NAN-101 疗法是通过注射到心脏的冠状动脉中来实现的。


基因治疗在临床上获重大进展

(来源文献)

在收集了充分的临床前数据后,AskBio 在 2019 年启动了研究,招募了八名患有 III 级充血性心力衰竭的人。根据在 ASGCT 会议上公布的初步结果,研究人员观察到 NAN-101 在一名试验参与者的心脏细胞中有效转导。三名完成 12 个月随访的患者似乎对治疗耐受良好,并且心脏功能持续改善。

AskBio 需要继续进行临床研究以确定 NAN-101 对心脏功能的改善作用,并为治疗充血性心力衰竭提供新的方法。目前正在组织二阶段试验。


肌营养不良的基因治疗进展


Sarepta Therapeutics 生物技术公司专门研究杜氏肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy,DMD)等罕见疾病,DMD 是一种导致进行性肌肉退化的单基因疾病,其药物已处于期试验阶段。


SRP9001 基于一种对肌肉细胞具有亲和力的 AAV 病毒亚型,它含有编码 DMD 患者组织中缺乏的肌营养不良蛋白的基因,此外还含有启动子可以使其在骨骼肌和心肌细胞选择性表达。


在一项跟踪 4 名 4-7 岁 DMD 患者的试点研究中,数据收集于患者服用 SRP9001 后 4-5 年。数据显示该治疗耐受性良好,尽管患者的年龄处在通常会经历活动能力快速恶化的时期,他们仍然在北极星移动评价量表中表现出 7 分的改善。

目前,Sarepta 正在期研究中密切跟踪 120 名患有 DMD 的 4-7 岁儿童。其中部分患者在第一年接受基因治疗,在此期间,另一部分患者接受安慰剂,直到一年后转入基因治疗。


修复受损糖代谢


用于治疗糖原累积病 Ia 型(glycogen storage disease type IA,GSDIa)的药物 DTX401 也已经达到了Ⅲ期临床试验阶段。

GSDIa 是由葡萄糖-6-磷酸酶的遗传缺陷引起的,该酶能在禁食期间将糖原储备分解为葡萄糖。GSDIa 会导致低血糖以及肝脏和肾脏中糖原的积累,患者需要定期服用玉米淀粉来维持正常的血糖水平。


DTX401 基于肝靶向 AAV,旨在恢复患者肝细胞中葡萄糖-6-磷酸酶的表达。根据在 ASGCT 会议上公布的结果,DTX401 的/期研究仅发现成人 GSDIa 患者的轻度不良事件。所有 12 名参与者都能够在三年内减少约 70%的每日玉米淀粉摄入量。在第 52 周时接受采访时,大多数患者报告说他们有更多的精力和更好的思维清晰度。


受这些结果的激励,之后在 50 名患者中开展了一项期研究,比较 DTX401 和盐水输注的疗效。效果将在 48 周后进行评估。



参考资料:

https://www.genengnews.com/topics/drug-discovery/gene-therapy-hits-its-stride-in-the-clinic/


E.N.D

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